Natural Selection 2 сочетает шутер от первого лица с элементами стратегии в реальном времени, создавая уникальный асимметричный многопользовательский опыт. Одна команда управляет хорошо вооруженными морпехами, которые полагаются на технологии и координацию, а противостоящая сторона играет за Kharaa — расу пришельцев, развивающих новые способности для засад на свою добычу. Подключение к серверу создает среду, где коммуникация и координация остаются ключами к победе как для морпехов, так и для пришельцев. Преданные сообщества поддерживают жизнь игры, предлагая модерируемые матчи и место, где ветераны и новички могут вместе оттачивать свои навыки.