Natural Selection 2 combina sparatutto in prima persona ed elementi di strategia in tempo reale per creare un'esperienza multiplayer asimmetrica davvero unica. Una squadra controlla Marine pesantemente armati che puntano su tecnologia e coordinazione, mentre la fazione avversaria veste i panni dei Kharaa, una razza aliena che sviluppa nuove abilità per tendere imboscate alle proprie prede. Entrare in un server favorisce un ambiente in cui comunicazione e coordinazione restano le chiavi della vittoria sia per i Marine sia per gli Alieni. Le community dedicate mantengono vivo il gioco, offrendo partite moderate e uno spazio in cui veterani e nuovi arrivati possono migliorare insieme le proprie abilità.