Natural Selection 2 combina el disparo en primera persona con elementos de estrategia en tiempo real para crear una experiencia multijugador asimétrica única. Un equipo controla a los Marines armados hasta los dientes que dependen de la tecnología y la coordinación, mientras que la fuerza opuesta encarna a los Kharaa, una raza de alienígenas que evolucionan nuevas habilidades para emboscar a sus presas. Unirse a un servidor fomenta un ambiente donde la comunicación y la coordinación siguen siendo las claves para la victoria tanto de los Marines como de los Aliens. Las comunidades dedicadas mantienen el juego vivo, ofreciendo partidas moderadas y un lugar para que veteranos y novatos refinan sus habilidades juntos.